1. RICHIAMI DI ANATOMIA E FISIO-PATOLOGIA
Il corredo ghiandolare della bocca è composto da tre grosse ghiandole extramurali o ghiandole salivari maggiori, responsabili per gran parte della produzione della saliva, e completato dalle ghiandole salivari minori o intramurali. Le tre ghiandole salivari maggiori, bilaterali, derivano embriologicamente dal rivestimento epiteliale della bocca primitiva (stomodeo) e, nel corso dello sviluppo, si accrescono portandosi al di fuori della parete del canale alimentare: la parotide e la sottomandibolare in due logge del collo (rispettivamente loggia parotidea e loggia sottomandibolare), la sottolinguale nel pavimento del cavo orale propriamente detto, al di sotto del solco sottolinguale (loggia sottolinguale).
Non vanno tuttavia perdute, nel corso dello sviluppo, le loro connessioni con le pareti della bocca; tali connessioni si effettuano tramite i condotti escretori che dipartendo dai lobuli ghiandolari si aprono nella bocca stessa, dove quindi si riversa il secreto ghiandolare. La parotide è annessa al vestibolo della bocca, dove si apre il suo dotto escretore (dotto di Stenone) il quale, dopo aver perforato il muscolo buccinatore, termina a livello del secondo molare superiore. La sottomandibolare e la sottolinguale si aprono, invece, a livello del solco sottolinguale: il dotto sottomandibolare (o dotto di Wharton) sbocca sull'apice della caruncola sottolinguale, e così anche il dotto sottolinguale principale (così detto in quanto drena il lobulo di maggiori dimensioni tra i numerosi piccoli lobuli che costituiscono la ghiandola), che però sbocca a lato del dotto sottomandibolare stesso (figura 1). Le ghiandole salivari minori si trovano nelle labbra (ghiandole labiali), nelle guance (ghiandole malari), nel palato (ghiandole palatine) e nella lingua (ghiandole linguali) (figura 2). La saliva da loro prodotta svolge le proprie funzioni nel territorio della parete buccale in cui si trovano le ghiandole salivari stesse; a queste ghiandole competono poi funzioni ben determinate, come è il caso delle ghiandole posteriori del corpo della lingua che si aprono a livello delle papille vallate e foliate, mantenendo detersa la superficie mucosa e migliorando in tal modo la capacità di percezione gustativa.

Flusso salivare
Nell'uomo, le ghiandole salivari producono da 1000 a 3000 cc di saliva al giorno, la quale risulta essere composta da un misto di secrezioni mucose e sierose. La funzione del muco salivare è principalmente quella di lubrificare le pareti della bocca e di dar consistenza al bolo alimentare; le proteine enzimatiche presenti nella componente sierosa della saliva operano una prima digestione dei polisaccaridi. Le sostanze ad azione antibatterica (per esempio lisozima e immunoglobuline di tipo A) assicurano una protezione locale, particolarmente per quelle parti della bocca, come le gengive, le giunzioni gengivo-dentinali e i denti, sedi di ristagno di detriti alimentari che assicurano un adeguato "pabulum" per lo sviluppo di germi (placca batterica). In tal senso si parla di funzioni detergenti della saliva e da ciò si può capire come mai negli individui in cui le ghiandole salivari siano funzionalmente insufficienti (condizione definita xerostomia, ovvero bocca secca) si osserva una maggiore incidenza di carie dentarie e di infezioni della mucosa orale.
La produzione di saliva da parte delle ghiandole salivari è, in rapporto alle loro ridotte dimensioni, eccezionale (nell'uomo, infatti, la massima capacità secretoria è di circa 1 ml/min/g di ghiandola) e questo perché le ghiandole salivari hanno, proporzionalmente alla velocità di secrezione, un metabolismo particolarmente rapido e un flusso sanguigno molto elevato.
Il principale meccanismo fisiologico di controllo della loro attività secretoria è rappresentato dal sistema nervoso autonomo.
Sia la stimolazione dei nervi simpatici sia di quelli parasimpatici stimola la secrezione di saliva, anche se l'azione dei nervi parasimpatici è più essenziale: una lesione dei nervi simpatici, infatti, non produce apprezzabili deficit, mentre l'interruzione dell'innervazione parasimpatica provoca atrofia delle ghiandole.
Relativamente ai 1000-3000 cc normalmente prodotti, le diminuzioni di flusso salivare possono essere definite secondo la loro severità come iposcialia o xerostomia. Con iposcialia viene inteso un flusso salivare nelle 24 ore compreso tra 500 e 1000 cc; si parla invece di xerostomia se il flusso salivare è inferiore ai 500 cc e di xerostomia grave se inferiore a 250 cc/die ^(2) (3).

2. CAUSE DI XEROSTOMIA
L'irradiazione di un tumore delle vie aerodigestive superiori può includere totalmente o parzialmente le ghiandole salivari: da questo dato dipende la misura della gravità delle conseguenze. La stima del volume da irradiare dipenderà, ovviamente, dalla sede del tumore, ovverosia se la lesione è a carico o meno direttamente delle ghiandole salivari maggiori (tabella I).

Infatti è in presenza di neoplasie rinoorofaringee sottoposte a trattamento radiante che si osserva la diminuzione più netta di flusso salivare, rispetto alle neoplasie del cavo orale sottoposte al medesimo tipo di terapia. Il valore critico di dose radiante è 60 Gy, intendendo questo valore come un immaginario "spartiacque" tra le condizioni di iposcialia e di xerostomia ⁽²⁾.
I danni acuti che si possono verificare a seguito di una terapia radiante interessano la cute (eritema modesto), le mucose (esantema), le ghiandole salivari con la manifestazione di una scialoadenite acuta (che comunque si risolve in 2-3 giorni), le papille gustative (dapprima alterazione del gusto e in seguito perdita della capacità gustativa per circa 3-4 mesi dopo la fine della radioterapia). Più problematici sono i danni tardivi, rappresentati principalmente da atrofia delle mucose con comparsa di teleangectasie, da complicanze a carico delle ghiandole salivari (iposcialia o xerostomia), dal rischio di osteoradionecrosi delle ossa mascellari, da un danno otologico (ipoacusia), dal trisma dovuto alla fibrosi dei muscoli masticatori e/o anchilosi dell'ATM ⁽⁴⁾.
La riduzione della salivazione con secchezza delle fauci è un evento costante quando le ghiandole salivari siano incluse nel campo di trattamento, in quanto organi altamente radiosensibili.
Tale disturbo insorge durante la radioterapia e si mantiene poi per diversi anni e talvolta anche per tutta la vita: ciò comporta un cambio nelle abitudini alimentari di un paziente che si concretizza sovente con perdita di peso di diversi chili. In virtù di queste ripercussioni in ambito sistemico, non è ingiustificata la dizione di "sindrome xerostomica".

Danno da irradiazione
Il danno da irradiazione a carico delle ghiandole salivari inizia come processo infiammatorio acuto caratterizzato da edema e infiltrato polimorfonucleato interstiziale che, con la complicità di una saliva sempre più vischiosa, può condurre ad atrofia duttale da compromissione fino alla progressiva degenerazione fibrosa del parenchima ghiandolare. A parità di dose assorbita, la componente sierosa presenta sempre un maggior grado di compromissione; è dunque, per logica conseguenza, l'irradiazione della parotide quella che produce maggior effetto xerostomizzante ⁽²⁾. Per quanto concerne le ghiandole sottolinguali e salivari minori esse sembrano rivestire scarsa importanza poiché hanno azione pressoché irrilevante sia nel determinare (se interessate dai campi), sia nel vicariare (se escluse dai campi) la xerostomia.
Nel cavo orale, parallelamente alle modificazioni quantitative (diminuzione del flusso dell'83,3%) ⁽¹⁾ e qualitative della saliva (aumento dell'albumina per alterazione della permeabilità capillare conseguente al processo flogistico in atto; aumento di lattoferrina, perossidasi, lisozima indice di un tentativo di difesa operato dall'organismo nei confronti di infezioni batteriche, virali, fungine che accompagnano quasi sempre l'irradiazione; diminuzione del pH con conseguente perdita del potere tampone e quindi mobilizzazione di ioni calcio dai tessuti duri dentali), si rilevano profonde mutazioni nella composizione della flora batterica a scapito della concentrazione globale che rimane invariata. Il dato rilevante è rappresentato dal notevole aumento di microrganismi acidogeni e quindi cariogeni, in particolare "Streptococcus mutans" ma anche "Stafilococco" e "Candida albicans" ^{(1) (2) (5) (6)}.
Gli elementi dentali, in conseguenza di tale microflora e della diminuzione degli elettroliti carioprotettivi, vanno incontro a processi cariosi destruenti già dopo il terzo mese dall'inizio dell'irradiazione (sede elettiva è il 3° inferiore del dente) (figura 3, figura 4, figura 5, figura 6, figura 7 e figura 8). Inoltre, per l'azione "diretta" dimostrata istologicamente, la polpa va incontro a iperemia e successiva degenerazione ialina; allo stesso tempo e sempre per azione diretta, gli odontoblasti subiscono una degenerazione vacuolare ⁽²⁾. Non raramente quindi viene persa la porzione coronale dell'elemento, in modo peraltro indolore, con conseguente permanenza "in situ" della radice; quest'ultima non può essere avulsa per l'elevato rischio di osteoradionecrosi, e questo dato pone soprattutto problemi di igiene orale ma anche di alterazioni del gusto, della deglutizione e della fonazione. Il quadro clinico che si presenta a seguito di xerostomia si completa con l'interessamento di tutte le mucose, compresa quella linguale, che vengono lese da superinfezioni batteriche, fungine e virali per insufficiente presenza dei meccanismi di difesa insiti nella funzione salivare. Tali modificazioni in ambito orale si ripercuotono in ambito sistemico come alterazioni del gusto, della deglutizione e della fonazione, e soprattutto le prime due sono importanti in quanto determinano modificazioni delle abitudini alimentari del paziente con conseguente perdita di peso anche di diversi chili.
Per tutte le ragioni sopra esposte non è ingiustificata la dizione di "sindrome xerostomica".
In ultima analisi va aggiunto che la condizione di xerostomia non sempre è espressione di un fatto patologico ⁽³⁾: per esempio si osserva frequentemente come co-fenomeno dell'invecchiamento, soprattutto per la diminuzione di secrezione della sottomandibolare, e in menopausa; oppure, nel caso che essa sia provocata ad arte mediante la somministrazione di farmaci xerostomizzanti in corso di anestesia generale o terapie odontoiatriche.

Patologie locali e sistemiche
Le cause patologiche non sono rappresentate solo dalla radioterapia cervico-facciale, ma il manifestarsi della xerostomia può essere anche dovuto a patologia infiammatoria delle ghiandole salivari: le sialoadeniti possono riconoscere origine virale (la forma più comune è data dalla parotite epidemica), autoimmune (sindrome di Sjögren, sindrome di Mikulicz) o batterica (sono processi poco frequenti e in genere secondari alla sialolitiasi, sostenuti da "Stafilococco aureo" e "Streptococco viridans"). Altre condizioni sistemiche nelle quali si riscontra una diminuzione della produzione di saliva sono alterazioni quali la polidisplasia ectodermica ereditaria di Touranie, certe ipovitaminosi (in particolare la carenza di vitamina C), la sindrome di Plummer-Vinson, le lesioni bulbari, il diabete mellito non compensato, l'anemia perniciosa e l'anemia sideropenica, l'Aids (incidenza del 10% di xerostomia idiopatica nei pazienti omosessuali colpiti da tale sindrome a San Francisco) ⁽³⁾.

Effetto farmacologico
Anche alcune terapie farmacologiche possono provocare, come effetto collaterale, una diminuzione più o meno importante della secrezione salivare. La prima documentazione risale addirittura al 2000 a.C. con l'affermazione, nell'Erbario Assiro, che la "belladonna" (una pianta perenne contente alcaloidi anticolinergici come l'atropina) era utile a "bloccare la secrezione di saliva". Le manifestazioni cliniche della xerostomia da farmaci possono essere rappresentate da un transitorio e impercettibile cambiamento fino alla permanente alterazione della funzione salivare dovuta a distruzione di tessuto ghiandolare; la disfunzione in alcuni casi è prevedibile mentre in altri, per la sua ampia dipendenza dalla suscettibilità dell'ospite, lo è molto meno. Uno dei meccanismi che più frequentemente entrano in gioco nel determinare la disfunzione salivare è rappresentato dalla capacità del farmaco di bloccare la funzione nervosa responsabile della salivazione, ovvero il sistema nervoso autonomo. In generale, la modalità di azione dei farmaci responsabili di xerostomia è correlata all'attività parasimpaticolitica, con siti localizzati nel SNC (centralmente), nei gangli parasimpatici (e talvolta ortosimpatici) e nelle sinapsi con gli effettori. Altre azioni provocate da farmaci che possono diminuire l'attività delle ghiandole includono quelle di vasocostrizione, di alterazione del bilancio idroelettrolitico sistemico, di cambiamento della funzione duttale. Al momento attuale risulta molto difficile redigere un elenco completo delle sostanze farmacologiche in grado di produrre xerostomia, perché spesso una disfunzione ghiandolare non viene riconosciuta dato il grado moderato o transitorio di iposcialia e il minimo impatto sulla funzione orale; inoltre, la compilazione di tali elenchi si basa spesso su pareri soggettivi o puramente teorici o su studi su animali. Manca uno studio sistematico della frequenza o del significato degli effetti di molti farmaci sulla salivazione, compreso l'effetto multifattoriale: per esempio gli antiaritmici cardiaci o gli agenti diuretici possono causare xerostomia se usati individualmente, ma d'altro canto essi sono spesso usati insieme e tale combinazione non è stata ancora sufficientemente studiata. È anche importante sottolineare che alcuni farmaci possono causare xerostomia solo a dosi elevate o addirittura tossiche. Ma l'aspetto sicuramente più importante nell'ambito del complesso problema delle disfunzioni salivari farmacoindotte riguarda l'uso e l'abuso dei farmaci neuropsicotropi: farmaci psicolettici (barbiturici; fenotiazine; benzodiazepine tra cui anche la carbamazepina; diazepam; lorazepam), farmaci psicoanalettici stimolanti dell'umore (imipramina e derivati), farmaci antiParkinson.

3. DIAGNOSI DI XEROSTOMIA
Porre la diagnosi di xerostomia è semplice quando l'anamnesi, la sintomatologia e l'esame obiettivo concordano con la comparsa del sintomo. Ben più complesso è, invece, quantificarla, cioè stabilire il grado di compromissione del tessuto ghiandolare per poter impostare un'adeguata terapia. Le metodiche comunemente utilizzate ⁽²⁾ per la loro validità, semplicità di esecuzione e basso costo, sono la scintigrafia salivare sequenziale con "99Tc" e il "Saxon test". Il primo esame permette di registrare le fasi di secrezione della ghiandola anche quando il grado di xerostomia è leggero. La seconda metodica consiste nel far masticare al paziente per 2 minuti una spugnetta di garza sterile ripiegata (dimensioni 5x5 cm), la quale viene poi pesata in tubi standard dei quali si conosce la tara.

4. PROTEZIONE NELLE FASI DI TRATTAMENTO RADIANTE
Nel corso degli anni, a fronte delle problematiche inerenti la qualità di vita (QoL) del paziente ^{(7) (8) (9)} in conseguenza della xerostomia da radiazioni, sono state proposte varie metodiche di protezione nelle diverse fasi di trattamento.
L'utilizzo di gel fluorurato sugli elementi dentali e le schermature in piombo sono stati i primi ritrovati ⁽¹⁰⁾ per proteggere i tessuti duri e molli del cavo orale dalla radio-chemioterapia. L'applicazione quotidiana (5 min) dopo la normale igiene domiciliare del gel fluorurato, con l'aiuto di placche di silicone (dyme) portagel, riduce gli effetti postumi della xerostomia a carico degli elementi dentali (figura 9).
La curieterapia provoca di frequente necrosi mucose e ossee: per questa ragione vengono realizzate "protesi piombate" quando venga trattata con questa metodica una neoplasia maligna per esempio della lingua o del labbro. Questi schermi consistono in una placca in resina adattata (tramite un modello in gesso) all'anatomia dell'arcata che rimane inclusa nel volume da irradiare e che viene successivamente rivestita da un foglio di piombo dello spessore di 2 mm (figura 10).
Queste due metodiche permettono di attenuare le conseguenze dell'effetto diretto delle radiazioni sui tessuti duri e molli del cavo orale e delle conseguenze tardive della xerostomia, ma non sono interventi che consentono di salvaguardare in misura significativa la funzionalità delle ghiandole salivari. Sono da considerarsi, cioè, tipi di intervento che tendono più a prevenire le conseguenze della xerostomia che a incidere sul fenomeno stesso.
In questa ottica, sono stati proposti alcuni trattamenti farmacologici da attuarsi in fase di trattamento radiante, senza comunque mai prescindere da un preventivo, rigoroso regime di igiene orale che includa applicazioni di fluoro ^(11) (12).

Pilocarpina idroclorito
La pilocarpina idroclorito, un agonista parasimpatomimetico, data durante la terapia radiante porta a una riduzione del grado di xerostomia e di disfunzione salivare ^{(11) (13) (14) (15) (16)}. I dosaggi sperimentati "in vivo" sono di 5 mg 4 volte al dì per 3 mesi, iniziando il giorno prima della terapia radiante: i risultati evidenziano una minore frequenza di sintomi orali durante il trattamento e un minore decremento del flusso salivare, con conseguente sensibile miglioramento della QoL. Risulta inoltre che il farmaco non ha effetti su ghiandole salivari irradiate completamente, perciò la pilocarpina sembra stimoli i tessuti salivari che si trovano al di fuori del volume irradiato. Uno studio condotto su topi esposti a 15 Gy e trattati con ciclocitidina ha dimostrato ^(17) (18) che tale farmaco, un agonista adrenergico, in dosi di 150 mg/kg, è più efficace della pilocarpina, in dosi di 5 mg/kg, in termini di potenza degranulativa e di protezione contro la diminuzione di volume delle ghiandole e del flusso salivare (controlli effettuati a 4 giorni e a 2 mesi). I risultati di tale studio indicano una riduzione del peso corporeo a 2 mesi inferiore del 20% rispetto alla riduzione osservata nel trattamento con pilocarpina, mentre a 4 giorni sostanzialmente si equivalgono; una riduzione del peso della ghiandola parotide costante a 4 giorni e a 2 mesi è in entrambi i casi decisamente inferiore rispetto alla riduzione osservata nel trattamento con pilocarpina.
Interessante, infine, la disparità dei dati inerenti il flusso salivare, che mostrano per la ghiandola parotide una parità di risultati a 4 giorni, mentre a 2 mesi i risultati del gruppo trattato con ciclocitidina non sono statisticamente differenti dal gruppo controllo a fronte di una riduzione di circa il 43% per il gruppo pilocarpina; nella ghiandola sottomandibolare, invece, non c'è una significativa riduzione del flusso a 4 giorni mentre a 2 mesi la riduzione è significativa e similare al gruppo trattato con pilocarpina. Un'altra interessante osservazione è la dissociazione tra l'effetto protettivo della ciclocitidina sul peso delle ghiandole salivari a 4 giorni, in contrasto con la scarsa protezione della funzione ghiandolare. Così, sebbene la ciclocitidina protegga le ghiandole salivari maggiori contro danni diretti, non previene i devastanti effetti secondari.

Antiossidanti
La certezza che i radicali liberi di ossigeno siano implicati nei processi degenerativi ha mosso la ricerca verso soluzioni terapeutiche che utilizzino antiossidanti, tipo il superossido dismutasi (SOD) ⁽¹⁹⁾. L'effetto protettivo del manganese SOD (MnSOD) e del rame/zinco SOD (Cu/ZnSOD) è stato testato su topi sottoposti a 15 Gy, e i risultati dimostrano la sostanziale inefficacia della metodica: tra i due agenti, solo il MnSOD offre garanzie di protezione e solo nei confronti della ghiandola parotide, mentre tanto il MnSOD quanto il Cu/ZnSOD non offrono protezione alcuna verso le ghiandole sottomandibolari.
La amifostina ⁽²⁰⁾, un pro-farmaco che nei tessuti viene trasformato dalla fosfatasi alcalina nel suo metabolita attivo, un tiolo libero (WR-1065), è stata recentemente approvata dalla FDA (Food and Drug Administration) come protettore contro la xerostomia indotta non solo da radiazioni ma anche dalla chemioterapia ^{(21) (22) (23) (24)}. Studi sperimentali "in vitro" e "in vivo" su animali hanno evidenziato che la sua azione di potente neutralizzatore dei radicali liberi dell'ossigeno, prodotti dalle radiazioni ionizzanti e da alcuni chemioterapici, è altamente selettiva, in quanto si realizza nella quasi totalità dei tessuti normali a esclusione del SNC e dell'apparato scheletrico, non sui tessuti neoplastici. Tale selettività è stata messa in relazione con le condizioni di ipossia presenti nei tumori solidi (che creano ambiente a pH acido e quindi minore attività enzimatica della fosfatasi alcalina) e con la particolare struttura della membrana delle cellule neoplastiche che consente solo una penetrazione passiva e quindi molto lenta delle sostanze idrofile. Le dosi consigliate di farmaco sono state ⁽²⁰⁾ di 910 mg/mq mediante infusione della durata di 15 minuti prima della somministrazione del chemioterapico, o 740 mg/mq quando il farmaco è somministrato per più giorni consecutivi; di 350 mg o 200 mg/mq per infusione della durata di 3-5 minuti, 15 minuti prima di ciascuna seduta radioterapica. Studi clinici ⁽²⁵⁾ eseguiti in pazienti affetti da neoplasie del distretto testa-collo, hanno dimostrato tutti un'azione citoprotettiva sulle ghiandole salivari, mentre a livello delle mucose del primo tratto aero-digestivo l'effetto citoprotettivo si è manifestato limitatamente ai pazienti trattati con radioterapia e cisplatino concomitanti. In questi studi non è stato rilevato un effetto citoprotettivo dell'amifostina sul tumore e i risultati ottenuti, sia in termini di controllo locale sia di sopravvivenza, non si sono dimostrati inferiori a quelli attesi; nello studio randomizzato il controllo locale e la sopravvivenza sono stati significativamente migliori nei pazienti trattati con l'amifostina.

Riassunto
La condizione clinica definita come "xerostomia", termine che deriva dalla fusione delle due parole di origine greca xérÿs (secco) e stòma (bocca), è una forma severa di riduzione della salivazione, rispetto alla condizione più lieve di iposcialia.
Le cause che possono determinare tale quadro clinico sono molteplici, e vanno dalla semplice flogosi di una delle ghiandole salivari maggiori alla xerostomia indotta da irradiazione per un tumore del distretto testa-collo che abbia origine primitiva in una ghiandola salivare maggiore o che interessi una struttura anatomica di tale distretto contigua a una ghiandola salivare maggiore, in particolare la ghiandola parotide.
In questo lavoro viene particolarmente sviluppato quest'ultimo aspetto, in quanto le complicanze della xerostomia indotta da irradiazione sono senza dubbio più severe rispetto a quelle derivanti da altro quadro clinico, tanto che per le conseguenze anche a livello sistemico non è ingiustificata la dizione di "sindrome xerostomica". Infine, sono stati fatti oggetto di ricerca i possibili trattamenti atti a ridurre la manifestazione xerostomica conseguente a trattamento radiante.

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Le ghiandole salivari maggiori.

Le ghiandole salivari minori.

Visione intraorale vestibolare dello stato di salute dentale in paziente con grave xerostomia, gli elementi dentali 1-1, -4, 4+4 sono stati avulsi dopo circa tre anni dal termine della terapia radiante in quanto tutti con frattura coronale in corrispondenza della linea amelocementizia, senza sintomatologia.

Visione intraorale vestibolare del gruppo frontale.

Visione intraorale occlusale arcata inferiore.

Visione intraorale occlusale arcata superiore.

Visione intraorale vestibolare emiarcata inferiore destra: si apprezzano le spicole smaltee.

Particolare: si evidenzia il cambiamento della morfologia del tavolato occlusale e l'esposizione del tessuto dentinale.

Dyme portagel fluorurato per superiori, sopra, e inferiori, sotto.

Apparecchio di protezione piombato per la curieterapia di una lesione del pavimento del cavo orale.